科學家發現快速發展的癌症腫瘤是如何隱藏在我們眼前的線索

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據外媒報道,來自拉霍亞免疫研究所(LJI)的新研究可以指導更有效的癌症免疫療法的發展。人類總是在掃描世界尋找威脅。我們希望在危險來臨之前有機會做出反應、行動、求救。實際上我們的細胞也在做同樣的事情。

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資料圖

先天免疫系統是人體的早期預警系統。它不斷掃描細胞、尋找病原體或危險突變可能導致疾病的跡象。它喜歡尋找什麼呢?–錯位的遺傳物質。

DNA的組成部分–被稱為核酸–應該隱藏在細胞核中。疾病可以改變這一點。病毒在細胞不該出現的地方大量製造遺傳物質。癌細胞也一樣。

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「癌細胞含有受損的DNA,」LJI副教授Sonia Sharma博士說道,「定位錯誤的DNA或異常的DNA對細胞來說是一個危險的信號。它們告訴細胞,『這裡有個問題。』這就像是免疫系統的第一次警鐘。」

現在Sharma和她的同事們在《Nature Immunology》發表了一項新研究,文章描述了直接在腫瘤細胞內觸發這種警報系統的過程。他們的研究表明,一種名為DAPK3的腫瘤抑制酶是多蛋白系統的重要組成部分,該系統能感知腫瘤細胞中錯位的遺傳物質並通過激活聽起來很猛烈的STING通路來減緩腫瘤生長。

在癌症免疫治療領域,STING通路被認為是殺死癌症T細胞的關鍵激活因子,它能啟動人體強大的適應性免疫反應。新研究表明,通過DAPK3和STING,腫瘤自身的先天免疫系統在癌症免疫中發揮著比之前認為的更大的作用。

Sharma說道:「腫瘤固有的先天免疫反應在自然腫瘤生長和癌症免疫治療反應中起著重要作用。」

腫瘤在腫瘤抑制基因中進化出突變,使它們比正常組織生長得更快。DAPK3在STING通路中發揮關鍵作用的發現,突出了癌症和癌症免疫治療中的一個明顯問題。腫瘤細胞可以獲得突變,通過阻止細胞感應到錯誤的DNA等危險信號來避開免疫系統。

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Sharma和她在LJI癌症免疫治療中心、Max-Planck生物化學研究所和加州大學聖地亞哥分校的同行發現,腫瘤細胞中DAPK3表達或功能的缺失嚴重阻礙了STING的激活。他們在小鼠模型上的研究表明,這些腫瘤是不被免疫系統發現的,而且研究人員在DAPK3缺陷的腫瘤中觀察到很少有靶向腫瘤的CD8+「殺手」T細胞。結果,腫瘤中DAPK3的缺失降低了對癌症免疫治療的反應性。

「缺乏DAPK3的腫瘤在體內生長更快,因為它們會逃避免疫系統。它們對某些免疫療法也有耐藥性,包括使用免疫檢查點阻阻劑抗PD1靶向抗腫瘤T細胞的聯合療法。」Sharma說道。

製藥公司們則正在尋求激活STING的免疫療法,這將跟免疫檢查點阻阻器結合使用。新發現強調了激活腫瘤細胞本身的STING的重要性–正確啟動早期預警系統。

這項研究的論文聯合作者Mariko Takahashi指出:「腫瘤的內在免疫反應很重要。Takahashi他曾是LJI的博士后副研究員,現就職於麻省總醫院癌症中心。

研究人員現在正在尋找在癌症早期先天免疫反應中發揮作用的其他蛋白質。

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